当本季开始时，纽约城正快速被邪恶的吸血鬼瘟疫吞没，没有人来拯救这座城市。纽约人要么战斗，要么等死。Eph和他的朋友们打算除掉邪恶的源头——吸血鬼「主人」——但最终失败了。Eph和Nora转而研究一种生化武器来杀死斯特里高伊（strigoi）吸血鬼，Setrakian则搜寻一本可能揭示斯特里高伊完整历史的古书……或许这本书上记载着杀死他们的方法。但要查清这个绝密的信息，他将所有队友都置于危险之中。复仇心切的「主人」（The Master）开始实施下一阶段计划——他制造出一种更加恐怖、更加嗜血的新型怪物，将它们交由Kelly控制。主人公团队必须尽快想出对策，一旦吸血鬼病毒瘟疫的传播达到无法控制的程度，他们自己也将变成怪物。

制片人Chuck Hogan表示他计划用五季时间来改编原著三本小说——其中第二季和第三季以第二本小说为基础，第四季和第五季以第三本小说为基础。他还透露，观众会在第二季中看到纽约市其他地区的人起来反抗吸血鬼（而不仅仅是五六个主人公孤军奋战）。吸血鬼仍然想控制这座城市并对它进行「殖民」，而人类已经意识到威胁的存在，他们想要组织有效的反击，固守这座城市。第二季将出现「主人」创造的其他类型的吸血鬼，他们将协助Kelly追杀她曾经爱过的人。第二季会善加利用Kelly这个角色，那些协助她的吸血鬼本质上相当于她的孩子，而她就像个「替身母亲」。第二季将进一步揭示「主人」的背景故事，Eph的酗酒问题也将更严重。Fet将和Setrakian「同舟共济」——虽然杀死「主人」的行动失败了，但他会有另一个「精神追求」式的任务。一个重要的新角色将在第二季中登场——来自原著中的Quinlan。虽然第一季中曾有过一个Quinlan，但当时制片人并未将那个角色与书中的Quinlan联系起来。第二季中出现的这个Quinlan是真正的Quinlan，他将带来一个非常戏剧性的、非常出人意料的故事（大约在第二季播完一半的时候），他在一个有趣的时间段出现在一个有趣的地点。

第二季的情节不会完全脱离纽约，但会提及其他地方发生的事情。观众会亲眼看到美国其他州的情况，但对于世界上其他国家的情况就只能「耳闻」了。纽约会发生很大的变化，前几次大规模攻击将得到描述，斯特里高伊会成群移动，数量惊人。此外，会有一些比第一季更恶心的镜头出现。吸血鬼「主人」虽然在第一季结尾逃脱，但他绝不是「毫发无损」。

第二季将增加常规角色David，他是个11岁的小男孩。当吸血鬼病毒不断扩散的时候，他必须做出一个与父母有关的艰难决定。Samantha Mathis扮演严肃的纽约斯塔顿岛议员Justine Feraldo，她指挥一群精英警察成功消灭了威胁斯塔顿岛的吸血怪物。法国演员Lizzie Brochere扮演Palmers的私人助理Coco。