在4×01《The Ghost》中，随着「Sokovia协议」（Sokovia Accords）的启动和Hydra组织的败退，神盾局再次合法化，不再需要在暗处行动。世人都相信Coulson已经死了，神盾局需要一位新局长（作为形象代言人）。Coulson干起了特工的老本行，和Mack成了搭档。他们负责追踪并确认超能强化人——或者说异人族——的存在。他们最紧迫的任务是找到Daisy（Quake）并将她带回来——为了弥补过去的罪恶，她一个人在擅自行动。别人都认为Daisy成了一个危险的法外之徒，不是抢银行就是摧毁桥梁。新上任的神盾局局长（Jason O’Mara）对Daisy毫无怜悯之心，就算杀掉她也无所谓。与此同时May负责训练一支特别突击队，Fitz和Simmons则对他们的关系做出一个重大决定。Simmons被提拔为神盾局科学与技术部的特别顾问，Fitz和其他神盾局小组的前队友发现她变得越来越不可信任……她现在可是新任局长的心腹！新角色Robbie Reyes（Gabriel Luna）首次进入Coulson和其他神盾局小组成员的视线。他是一个废车场的机械师，能力出众，能将任何东西转变为恐怖的「灵魂战车」。Robbie是神盾局的朋友还是敌人？是世界的朋友还是敌人？现在还很难说。另一方面，Fitz发现不善社交Radcluffe博士是个天才，很快和他成了朋友。 Radcliffe博士正在偷偷研究一项全新的绝密发明，那会是什么呢？

关于本季，你还需要知道……

Fitz和Simmons的「办公室恋情」在上季得到确定，而且正式公开了，但他们的关系不一定坚若磐石……特别是现在Simmons成了神盾局新任局长的副手。新局长有新规矩和新政策，而Simmons一向严守规矩，这使得她和Fitz及其他队友摩擦不断。神盾局说到底是个间谍组织，「信任」对所有人来说永远都是个问题。

「恶灵骑士」Johnny Blaze原本是个摩托车技工，被恶徒杀死后获得重生。他与恶魔Mephisto达成协议，拥有了控制地狱火的超能力。他有着恶魔的长相，孔武有力，骑着一辆烈焰腾腾的摩托车，就连脑袋也是烈焰腾腾的骷髅头。他专门搜寻有罪的灵魂，用地狱火和「忏悔凝视」来惩罚他们，让他们得到应有的报应。他拥有强大的力量，而且刀枪不入，凡间武器都对他无效。Nicolas Cage曾在电影中扮演这个角色。后来漫画中还出现过另外三个版本的「恶灵骑士」——Danny Ketch，Alejandra和Robbie Reyes。Gabriel Luna在本季中扮演的「恶灵骑士」不是Johnny Blaze，而是Roberto “Robbie” Reyes.。在漫画中，Robbie是一个在汽车店打工的高中学生。他试图多赚些钱改善自己和弟弟Gabe的生活（Gabe下身瘫痪），于是参加了非法街头赛车。在此过程中他被神秘枪手杀死，然后被一个鬼魂附身，复活成了「恶灵骑士」。他并不骑摩托车，而是开一辆速度更快的道奇挑战者。他的弟弟Gabe亦将在剧中出现，他们的兄弟情是非常重要的故事元素。

制片人对Bobbi Morse（Adrianne Palicki）和Lance Hunter（Nick Blood）是否回归第四季不愿正面回答，只说「你继续看吧」。

Jason O’Mara的新神盾局局长有一段神秘的背景，「可以追溯到上世纪四十年代」。这或许意味着这个角色与卡特探员有某种关联。

Daisy失去了两个爱情对象（Ward和Lincoln），但她最终会有新爱情对象——这需要等待一段时间。她本季回到了第一季的「单打独斗」状态，而且她不怕随时使用自己的Quake超能力。她不会长期这样，但要劝说她回归理智也不容易。

Ward和Lincoln并没有被直接杀死，这意味着他们仍有回归的可能。

Mallory Jansen将扮演机器人Aida，Parminder Nagra将扮演一名坚决反对异人族的政客。