在5×01《The Few Who Dare》中，故事紧接上季结尾。Sarah在与Rachel的较量中严重负伤，只能在岛上苦苦求生。她的养母S夫人和女儿Kira遭到绑架，克隆人同伴Cosima下落不明。Helena怀上了双胞胎，她成为Neolution组织最看重的人。Neolution组织的成员将Sarah逼入密林深处，但更糟糕的事情还在后头。她努力走得更远，以便有更大的机会营救Cosima。与此同时，正在康复中的Cosima与Delphine团聚，但岛上的秘密远远超出了Cosima的想象，Delphine无法提供她想要的所有答案。有一点可以肯定：Rachel如今已成为170岁高龄的Neolution组织创始人P.T. Westmorland（Stephen McHattie）的得力助手，而且牢牢掌控着权力，就连Kira似乎也加入了她的行列。另一方面，Alison和Donnie正在追踪Helena，而Neolution组织对她们施加了强大压力。克隆人急需团结在一起，但此时此刻，她们比以往更加分散了。为了尽快夺回主动权，Sarah意识到自己必须改变策略，打一场持久战。她将和那些有能力继续奋战的人共同调查失踪的线索，将谜团拼凑起来，还原这起阴谋的真相，将所有克隆人从Neolution组织的残暴统治下解救出来。这将是一场决战，她和她的克隆姐妹们要么获得真正的自由，要么全部毁灭。Jenessa Grant本季扮演Cosima在岛上唯一的真心朋友Mud。Elyse Levesque扮演Neolution组织的Engers侦探，她是一个真实信徒，也是一个腐败警察。Andrew Moodie扮演Rachel的神秘顾问Frontenac先生。Simu Liu扮演Kira的新家庭教师Mitchell先生。制片人还进一步透露，剧情将解释Kira与克隆人的神秘关联，Kira身上的许多秘密也将一并曝光。克隆人Krystal将回归，她的场景中还包括Donnie、Felix、Art等角色。

在5×02《Clutch is Greed》中，Sarah被Neolution组织俘获，Rachel向她下达了最后通牒：要么加入他们，要么失去家人。Kira开始寻求自己的独立与成熟，因此Sarah的决定导致Kira与她发生激烈矛盾。与此同时，Rachel在追踪克隆人的过程中展现出的锋芒不露的态度令Ferdinand（James Frain）感到困惑，他感觉Rachel已经越来越难以控制。Neolution组织的成员和Ferdinand监视着Felix等人的一举一动，Felix只能求一个昔日盟友帮助自己的家人，将Kira带往安全地带。在岛上，Cosima尽全力理解现实……但她始终不能相信Neolution的传说竟然是真的。

在5×03《Beneath Her Heart》中，Neolution组织的成员占据了Alison的家，她有家不能回。她想回到社区中心，但Bailey Downs已经决定离开她。她想夺回控制权——至少表面上看起来自己像是有了控制权——但过去的友谊中仍有许多令人困扰的东西，她将面对自己无法彻底驾驭的现实。Art和他的新搭档来到Hendrix住宅继续寻找Helena，迫使Art做出一种完全不同的道德判断。