前情提要：Meredith和她的三个孩子回到了西雅图，她逐渐适应了Derek死后的单身生活。April告诉Jackson她要再次到军中服务。Richard和Catherine结婚了。Jo为自己和Alex购买了一套阁楼公寓。医院的新外科主任由谁担任？这是上一季留下的一个谜团。

在12×01《Sledgehammer》中，两名年轻女孩被送到Grey Sloan纪念医院接受抢救，医生们立刻行动起来。这两个女孩的故事非常有感染力，迫使其中一些医生回忆起自己过去遭受欺凌给人生造成的全面影响。与此同时，Meredith必须调整自己的家庭生活来适应「新室友」的到来。Bailey继续争取外科主任的职位。April即将从西雅图归来，Jackson做好迎接她回家的准备，但他们的婚姻已经进入「乏味」的阶段。Alex和Jo搬进了新家。Debbie Allen和Joey Lauren Adams将客座演出。

接下来会发生什么

Shonda Rhimes在各种场合下说得最多的一句话就是：「本季给人的感觉很不一样，变化很明显，一切都变了，变化就是成长，变化是必须的。」本季的主要变化包括：

剧情时间将再次向前跳跃三个月（上季Derek死后剧情时间已经跳跃了一年）。

在经历黑暗而复杂的一季之后，该剧将回到以前的「轻喜剧」基调。即便是丧偶的Meredith，也会表现出「黑色幽默」。但Meredith不大可能在本季寻找新的爱情对象。

Meredith、Maggie和Amelia——三个单身女人——将一起住进Ellis的房子，为开始新的生活而共同努力。这是一件有趣的事情，因为她们没有任何共性，甚至没有共同语言。Maggie本季的重心是她的「chosen」家庭（意即「不由自己控制」）。观众可能会见到Maggie的养父母。Amelia和Owen的关系目前停留在朋友层面，Amelia尊重Owen，也尊重两人的关系。失去Derek之后，Amelia必须重新「定义」自己，必须学会独当一面。

Callie和Arizona也各自重返约会世界……但不是和彼此。真遗憾，那些渴望看到Calzona破镜重圆的剧迷，你们必须再耐心等等。值得一提的是，Callie和Arizona本季的新约会对象被制片人定义为「一些」而不是「一个」。尽管Callie是个双性恋，但为了不破坏她在剧迷（尤其是LGBT人群当中的剧迷）心目中的形象，制片人放弃了让她找男友的计划，她的新爱情对象仍然是女人（但Callie的双性恋倾向会在非常严肃的剧情气氛中被提及）。

Ben的扮演者Jason George本季被提升为常规演员。Martin Henderson则是另一个新增的常规演员，他可能扮演某人的新爱情对象（排除Meredith），但他要到本季半程过后才登场。